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凍干問題解決方案（博醫康冷凍干燥機技術大講堂七）
更新時間：2016-08-12 點擊次數：2473
凍干粉針異常現象尋根問底
在凍干粉針的生產過程中，經常會出現一些異常情況，影響產品質量。生產人員必須從產品的處方設計、生產工藝參數、生產環境的控制、操作員工的衛生情況等多方面進行有效控制，并對生產設備、潔凈區環境、凍干曲線等進行有效驗證，才能有效地避免凍干產品的異常現象，提高產品質量。
現象一：含水量超標
凍干粉針劑質量標準中規定的含水量較低。造成其含水量超過標準的主要原因是：裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足，使其蒸發量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時制品溫度低于室溫而出現制品吸濕等。
措施：生產人員須針對不同原因采取相應的解決方法。如按藥液體積調整西林瓶規格，減少裝液厚度，一般應控制在10~15毫米；加強熱量供給，促進水分蒸發；檢查真空度不高的原因，排除泄露點或真空系統的異常；降低冷凝器溫度在-60℃以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對放入箱內的氣體要進行除菌及脫水干燥處理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱時的溫度要略高于生產環境溫度。
現象二：噴瓶 噴瓶是由于預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；或升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。
措施：為了防止噴瓶，應嚴格控制預凍溫度在共熔點以下10℃~20℃，并保持2小時以上，使藥品凍實后再升溫。同時升華干燥時的供熱量要控制好，適當放慢升溫速度，且控制溫度不超過共熔點。這樣可以克服噴瓶現象。
現象三：外觀不合格 凍干粉針的正常外觀應是顏色均勻，孔隙致密，保持凍干前的體積、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團塊結構。但是，如果溶液重量濃度大于30%，則制品易出現收縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結的表面zui先脫水形成結構致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物質會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易收縮，干燥的成品機械強度過低，一經振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。
在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20毫米，干燥時間延長，也會造成產品外觀不合格。另外，在開始凍結時降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。
措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應控制在每小時降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共晶點，升溫不宜快，控制在每小時5℃左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共晶點，就會導致制品溶化，外觀出現缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內也會出現外觀不合格甚至內在質量不合格。
現象四：制品冷爆脫底 其主要原因是預凍階段沒有將制品凍結實。如果在制品尚沒有*凍結實的情況下，系統就開始對箱體抽真空，這樣當壓力達到某一數值時，尚沒有凍結好的部分就開始蒸發沸騰，產生放熱現象，而其本身溫度急劇下降，到達共晶點溫度時，產品凍結，隨之開始出現爆瓶脫底現象。隨著壓力的繼續下降，溫度也相應下降。一般凍干機的真空泵能達到0.1毫巴以下，這就是說箱內的藥品溫度達到-40℃左右。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發冷凍特性，故在短時間內西林瓶承*如此大的溫度差而導致西林瓶冷爆脫底。
措施：解決冷爆脫底問題需要生產人員嚴格執行預凍參數，確認將制品凍結實后再抽真空。(史同生)
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冷凍真空干燥技術被廣泛地應用于抗生素制品、中藥、保健品等約700多個品種的生產中。凍干粉針是通過冷凍干燥技術，將需要干燥的藥物溶液預先冷凍成固體，然后在低溫、高真空度條件下，使藥物從凍結的固態不經過液態直接升華的方法來獲得的。凍干粉針制品除須符合一般注射劑的質量要求，如無菌、無熱原、無異物外，還應為完整的凍干塊狀物或海綿狀物，具有足夠的強度，不破碎成粉，外形飽滿、不收縮，色澤均勻，含水量低，多孔性好，加水后能迅速復溶。 (文章出處：中國醫藥報63(總第2976期) )
