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【關鍵詞】  超濾技術

 【摘要】 目的 提高穿琥寧凍干粉針質量。方法采用“高純度穿琥寧生產工藝"超濾技術生產穿琥寧凍干粉針并與其它廠家同類產品進行動物急性毒性試驗比較。結果超濾技術生產的注射用穿琥寧ld₅₀ 明顯高于其它廠家生產的同規格產品，單次靜脈給藥的ld₅₀ 達到910mg/kg，而國家標準說明書中的ld₅₀ 為675mg/kg，文獻資料報道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld₅₀ 為580～620mg/kg。結論超濾技術可以大大降低注射用穿琥寧產品的毒性，提高臨床安全性。

博醫康典型中試凍干機  Pilot2-4M

注射用穿琥寧是采用爵床科植物穿心蓮提取物―穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽而制成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽，加入ph調節劑、碳酸氫鈉等藥用輔料經冷凍干燥而制成的供肌肉注射或靜脈滴注用的無菌凍干粉針。用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染等。穿心蓮性寒、味苦，能清熱解毒，消炎止痛。可用于急性細菌性痢疾、急性胃腸炎、扁桃體炎、咽喉炎等。我國科研工作者于70年代初對穿心蓮提取物成分進行了深入研究，結果表明，有效成分為其二萜類內酯化合物。因二萜類內酯化合物均難溶于水，無法滿足臨床需要，通過在內酯結構中引入不同的親水基團，增加內酯的水溶性，目前已制成了多種穿心蓮內酯針劑，穿琥寧即是抗炎解熱作用，目前在臨床上已得到廣泛應用，1992年被國家中醫藥管理局批準為全國中醫院急診科（室）**中藥之一。

我們通過北京圖書館對近年在醫藥刊物發表的有關穿琥寧86 篇論文進行分析，在24篇專題報道不良反應的文章中，除1篇只寫“使用穿琥寧"外，其余23篇所報道的全部是水針劑。專家認為:穿琥寧水針劑不穩定，在室溫條件下有效期為30.5天，因穿琥寧為一個二萜類內酯化合物，而且分子中有一共軛雙鍵，因而化學活性高，易發生水解反應和氧化反應，生產中還要進行高溫滅菌，這又促進了分解反應。純凈穿琥寧水溶液微黃略顯綠色，但國內市場上穿琥寧水針劑的色澤深，有的甚至變成了黃色或棕黃色。穿琥寧水針劑的毒副反應主要為嬰幼兒泄瀉，發生率為22%;個別有白細胞銳減、過敏性休克、藥疹、抽搐、瘙癢、高熱、寒顫、呼吸困難、紫癜等。為了提高穿琥寧凍干粉針劑的質量，本試驗研究了“高純度穿琥寧生產工藝"超濾技術，應用于該產品生產并與其它廠家同類產品進行的動物急性毒性試驗情況。

1 生產工藝

1.1 儀器 88-2型切向流超濾器，cl-25蠕動泵（軍事醫學科學院）;millipore超濾膜堆（截留分子量:5000）;Pilot2-4型冷凍干燥機（北京博醫康實驗儀器有限公司）;西林瓶洗、烘、灌聯動生產線。

1.2 藥品與試劑穿琥寧（注射級，成都天臺山制藥有限公司）;碳酸氫鈉（注射級，上海虹光化工廠）;右旋糖酐40（注射級，漯河華穎藥業有限公司）;活性炭（針用，上海活性炭廠）;滅菌注射用水（本廠生產）;乙醇（藥用，南陽天冠集團酒精廠）;鹽酸、氫氧化鈉均為分析純試劑。

1.3 生產工藝（應用超濾技術）（1）在無菌室（百級）配料間內，將穿琥寧（原料藥）溶于50%乙醇，加0.5%～1%活性炭（注射級），在25～30℃溫度下，用鹽酸調ph為 6.5～6.7，攪拌30min，吸附原料在生產過程中因暴露空氣而帶進的熱源物質，充分回流，使色澤下降兩個色級;用分子截留量5000的超濾膜進行超濾，將5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下來;超濾液經重結晶后用無熱原注射用水淋洗、濾干，進入配料工序。（2）按千支計算，在無菌室（百級）配料間內，精密稱取經計算后處方量的穿琥寧精制品，攪拌加入1.5%碳酸氫鈉（注射級）溶液500ml，至溶解澄清;加10%右旋糖酐40（注射級）溶液 500ml，加無熱原滅菌注射用水至3000ml，混合均勻，調ph至7.7±0.2。取半成品檢驗，定裝量，除菌過濾后，凍干，封口即得。

2 急性毒性試驗

根據國家藥品監督管理局《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則》中化學藥品單次給藥的毒性研究（即急性毒性試驗）指導原則，對注射用穿琥寧進行了急性毒性試驗，觀察受試藥物一次給予動物后所產生的急性毒性反應和死亡情況。

2.1 試驗樣品

2.1.1 注射用穿琥寧 我公司應用超濾技術試制生產的20020322，規格0.2g，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.1.2 注射用穿琥寧 我公司受黑龍江某制藥公司委托加工生產的200101163批，規格0.2g，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.1.3 注射用穿琥寧 我公司在市場上購買的某制藥公司生產的020503-1批，規格0.2g，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.2 試驗動物 昆明種小鼠，購自河南省實驗動物中心，合格證號:醫動字第99012號。動物飼料購自河南省實驗動物中心，為標準顆粒飼料。

2.3 試驗方法與結果（1）試驗室溫度:（20±1）℃。（2）在預試驗的基礎上取健康小鼠180只，體重（19.0±2.0）g。雌雄各半，每個批號藥物隨機分為6組，每組10只。高低劑量的比值設定為1:0.9。根據預試驗的結果，將受試藥物配制成不同濃度，20020322批號為45.00、40.50、36.50、32.80、29.50、26.60mg/ml;200101163批號為45.00、40.50、36.45、 32.81、29.52、26.57、23.91mg/ml;020503-1批號為44.55、40.10、36.09、32.48、29.23、 26.31g/ml，靜脈給藥，體積為0.25ml/10g體重，給藥速度為5s，給藥后即刻觀察，記錄動物的反應和死亡情況。給藥后自高劑量組開始，部分動物出現靜伏少動、抽搐、四肢癱軟等現象，并呈抑制狀態死亡，動物可隨受試藥物濃度的不同，出現的反應程度和死亡時間不同。死亡多發生在給藥后的 30min～48h內，對死亡鼠立即進行尸檢，肉眼觀察各主要臟器，未見明顯異常。對各組存活鼠逐日觀察1星期，動物的外觀行為、食欲、糞便未見明顯異常，試驗結束時，存活動物體重分別增長至（25.3±2.7）、（26.1±3.4）、（27.2±3.8）g。實驗結果用bliss機率單位計算ld 50 值及可信限，結果見表1、2、3。測得注射用穿琥寧靜脈給予小鼠的ld 50 值分別為:批號20020322為910.16mg/kg，其95%可信限為834.84～992.27mg/kg;批號20010163為 804.10mg/kg，其95%可信限為748.51～863.82mg/kg;批號020503-1為820.70mg/kg，其95%可信限為 758.94～887.49mg/kg。

3 討論

采用超濾技術生產的注射用穿琥寧ld 50 明顯高于其它廠家生產的同規格產品，單次靜脈給藥的ld ₅₀達到910mg/kg，而國家標準說明書中的ld ₅₀為675mg/kg［8］，文獻資料報道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld₅₀達到580～620mg/kg［2］，因此，大大降低了注射用穿琥寧產品的毒性，提高了本品在臨床上使用的安全性。